Doenças relacionadas à obesidade: Síndrome Metabólica

O que é a Síndrome Metabólica?

   A Síndrome Metabólica (SM) corresponde a um conjunto de doenças cuja base é a resistência insulínica (dificuldade do hormônio insulina em exercer suas ações). Ela possui uma série de fatores para sua definição, os quais, no entanto, não foram acordados universalmente. No Brasil, por exemplo, a SM ocorre quando estão presentes 3 dos 5 fatores abaixo citados:

• Obesidade central: circunferência da cintura superior a 88cm na mulher e 102cm no homem;
• Hipertensão arterial: pressão arterial sistólica mais que 130mmHm e/ ou pressão arterial diastólica maior que 85mmHg;
• Glicemia alterada: maior que 110mg/dL em jejum ou diagnóstico de diabetes;
• Triglicerídeos: taxa maior do que 150mg/dL;
• Dislipidemia: colesterol HDL menor que 40mg/dL em homens e menor que 50mg/dL em mulheres.

   Além desses fatores, a OMS adiciona a microalbuminúria (perda de albumina na urina) aos critérios da Síndrome Metabólica.

   Todos esses critérios estão intrinsecamente ligados à obesidade (sobrepeso, obesidade tipo I e obesidade tipo II) e a um elevado consumo de carboidratos refinados (aqui entendidos como açúcares). O aumento do consumo desses açúcares é responsável por grande parte dessa síndrome devido à possível chance de desenvolvimento de resistência à insulina, que causa um aumento na glicemia sanguínea em jejum. Glicemia a qual irá ser convertida em lípides, causando a dislipidemia. Entre outras palavras, os critérios da SM estão ligados entre si.

   A SM está relacionada também a um maior número de eventos cardiovasculares e apresenta maiores riscos de se desenvolver diabetes. Quando presente, ela está associada a uma mortalidade geral 2 vezes maior que na população normal e mortalidade cardiovascular 3 vezes maior comparada à mesma população.

Tratamentos

   O tratamento da síndrome metabólica é realizado a partir da resolução de seus componentes. Deve-se priorizar, no entanto, a cura da obesidade e da resistência à insulina, o que pode ser feito obtendo-se um estilo de vida saudável com a mudança nos hábitos alimentares e o fim do sedentarismo. Além disso, faz-se necessária a visita a um endocrinologista, o qual pode receitar remédios para o combate a cada componente da SM. Em muitos casos, como quando há obesidade tipo II e/ou o diagnóstico de diabetes, o uso de medicação torna-se fundamental para o tratamento 

Referências:

http://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_metab%C3%B3lica

http://www.endocrino.org.br/sindrome-metabolica/

Por Letícia Valério

   

Lipogênese e lipogênese de novo: açúcares gordurosos

   De modo bastante abrangente, o termo lipogênese pode ser empregado para se referir a toda e qualquer síntese de lipídios, mas neste post vamos focar na síntese endógena de ácidos graxos, a lipogênese de novo. 

   A lipogênese de novo(LDN) se caracteriza como uma via enzimática de conversão de carboidratos a gordura, o que ajuda a explicar a relação entre a atual epidemia de obesidade e a adoção de uma dieta hiperglicídica pela sociedade ocidental. Segundo um estudo do Departamento de Ciências Nutricionais da Universidade de Berkeley, uma substituição isocalórica de uma porção de lipídios por outra de carboidratos  por si só não é suficiente pra induzir a LDN hepática, mas, quando o total de ingestão de carboidratos ultrapassa as expensas totais de energia, o excedente pode ser convertido a gordura para armazenamento, uma vez que lipídios são moléculas mais reduzidas e, portanto, sua oxidação fornece mais energia.

                 Lipogênese como via metabólica

   Em dietas mistas normais, a lipogênese ocorre a taxas baixas (em geral, a massa de palmitato formada endogenamente não chega a 5% da massa dos ácidos graxos da dieta), pois os destinos metabólicos dos carboidratos são a produção de glicogênio e a oxidação. Entretanto, no contexto de uma dieta tica em carboidratos, a lipogênese passa a ser mais ativa. Em ambos os casos, o processo metabólico que ocorre pode ser esquematizado em quatro etapas (condensação, redução, desidratação, redução) e ser descrito da seguinte forma:

   A LDN é uma síntese redutora que tem como substrato imediato a Acetil-CoA e como coenzima empregada o NADPH. O Acetil-CoA é produzido na mitocôndria a partir do piruvato por ação da piruvato desidrogenase (PDH). Como as enzimas da LDN são citossólicas, o Acetil-CoA deve ser transportado ao citoplasma sob a forma de citrato, que, posteriormente, é cindido por ação da citrato liase (com gasto de ATP), liberando oxalacetato e Acetil-CoA.

   A síntese de ácidos graxos (como exemplo utilizaremos o ácido palmítico) ocorre a partir da adição sucessiva de unidades de dois carbonos a um Acetil-CoA inicial. Essas unidades de dois carbonos também provêm do Acetil-CoA, mas antes ele é convertido a Malonil-CoA (3C) por ação da enzima Acetil-CoA carboxilase (ACC).

   ACCà é uma ligase que contém Biotina como grupo prostético e que catalisa a formação de Malonil-CoA a partis de Acetil-CoA (com gasto de ATP). Está presente também em células que não fazem lipogênese, e.g. miócitos, para atuar na regulação da beta-oxidação.

A segunda enzima envolvida é, na verdade, um complexo multienzimático chamado Ácido graxo sintase(AGS) que desempenha várias atividades catalíticas.

   A síntese do palmitato começa com a transferência de um resíduo acetil da acetil-CoA para um grupo tiol de um resíduo de cisteína da AGS e com a transferência do resíduo malonil da malonil-CoA para outro grupo tiol, o grupo tiol da 4’-fosfopanteteína. Em seguida, há a transferência do resíduo acetil para o carbono dois do resíduo malonil, com uma descarboxilação, formando aceto-acetil-enzima. Em seguida ocorre a redução do aceto-acetil-enzima a D-hidroxi-acil-enzima, que então é desidratado a ∆2 -enoil-enzima que é novamente reduzido a acil-enzima. Depois da adição de mais uma unidade de dois carbonos ao acetil, o acil-enzima formado será o butiril-enzima. Ciclos semelhantes ocorrem de modo que a cadeia aumenta de dois em dois carbonos. Na fase de palmitil-enzima (C16) ocorre  a hidrólise (tioesterase) e a libertação de palmitato não esterificado.

                 Aspectos regulatórios

·         Insulina: A concentração desse hormônio aumenta com o aumenta da glicemia, indicando que a carga energética está alta. Assim, estimula o armazenamento por meio, por exemplo, da lipogênese. Esse estímulo se dá por duas formas principais:

o   PDH:  A insulina aumenta a desfosforilação dessa enzima, tornando-a ativaà Aumento de Acetil-CoA

o   ACC: A insulina aumenta a desfosforilação dessa enzima, tornando-a ativaà aumento de Malonil-CoA. Também é ativa por excesso de citrato.

·     Além desse mecanismo de controle por metabolismo de cardoidratos, também há um mecanismo de regulação baseado na resposta aos níveis de esterois.

·                             Regulação da expressão gênica

       Um estudo de Towle e Postic revelou que o metabolismo de glicose, além da influência da insulina, podem causar alterações na expressão gênica. Esse estudo mostrou que, para dietas hiperglicídicas, há um estímulo da expressão gênica dos genes da  piruvato quinase hepática, ACC e AGS. Esses genes são induzidos por fatores de transcrição ChREBP/Mlx através de níveis de glicose no sangue alto e eventos de sinalização qoe ainda não foram completamente desvendados. A indução mediada pela insulina atua na regulação dos níveis de SREBP-1 c, também relacionado ao metabolismo do colesterol.

Divergências da lipogênese de novo: benefícios X malefícios

   Uma vez que a LDN pode originar diversos ácidos graxos, ela podem trazer ônus e bônus, conforme os efeitos desses ácidos graxos no organismo.

   O ácido palmítico, por exemplo, aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias e de espécies reativas de oxigênio. Já outros ácidos graxos, como o ômega-3 (origem exógena), possuem ações benéficas nos sistemas imune e cardiovascular.

   A LDN hepática possui efeitos deletérios, aumentando os níveis séricos de triglicerídeos e os níveis de lipídios intra-hepáticos (levando à esteatose). Ademais, altos níveis de DNL no fígado estão associados à resistência à insulina.

   De modo oposto, aumentos na expressão de enzimas lipogênicas no tecido adiposo estão associados com aumento da sensibilidade à insulina em humanos de modo independente da obesidade.

Referências

http://www.news-medical.net/health/Lipogenesis-Control-and-Regulation-(Portuguese).aspx

                                                                                                                                                              Hellerstein MK, De novo lipogenesis in humans: metabolic and regulatory aspects.                                                                                                                                                                                        

Catherine Postic,  ChREBP, a Transcriptional Regulator of Glucose and Lipid Metabolism

.http://users.med.up.pt/ruifonte/PDFs/PDFs_arquivados_anos_anteriores/2008-2009/2G01_Lipogenese.pdf

                                                                                http://www.asbmb.org/asbmbtoday/asbmbtoday_article.aspx?id=15872

Enzimas lipases

   As enzimas lipases nada mais são do que esterases, isto é, atuam clivando ligações éster em triacilgliceróis. Este post não apenas aborda o funcionamento dessas enzimas na digestão de lipídios como também versa sobre atuação das enzimas pancreáticas em situação de doença, debruçando-se sobre a situação de pancreatite crônica .

Atuação das lipases e destino dos produtos de sua digestão

   As enzimas lipases podem ser classificadas em lipases ácidas(lipase lingual e gástrica) e lipases básicas(lipase pancreática).

   As lipases ácidas são mais ativas em crianças lactantes, pois atuam sobre TAGs de cadeias curtas e médias. Sua contribuição para a digestão de lipídios é reduzida porque o alimento fica pouco tempo na boca e porque o pH extremamente ácido do estômago permite que ocorra apenas a degradação parcial de TAGm e TAGc, produzindo ácido graxo e diacilglicerol.

   O ácido graxo produzido aqui é transferido à circulação porta, onde, por ser apolar, circula em associação à proteína albumina. No fígado eles sofrem uma reesterificação e são transportados por lipoproteínas para sua distribuição pelo corpo.

   As lipases básicas, por sua vez, possuem uma atividade mais eficiente, atuando sobre TAGs de cadeia média, curta e longa. A lipase pancreática, uma lipase básica, atua como uma esterase 1,3; isto é, ela quebra as ligações éster nos carbonos 1 e 3 do TAG de cadeia longa, formando 2 moléculas de ácido graxo e uma molécula de 2-monoacilglicerol.

   Sua ação sobre o quimo ocorre no duodeno, onde predomina um pH bastante alcalino. Os ácidos graxos derivados dessa quebra são reabsorvidos pela mucosa intestinal e, no enterócito, são direcionados ao retículo endoplasmático, onde são reesterificados formando TAGl novamente. Esses triacilglireóis produzidos, juntamente  com colesterol éster e fosfolipídios, são destinados à circulação linfática, onde circulam com o quilomícron nascente. Esse quilomícron recebe apolipoproteínas CII e E do HDL, transformando-se em um quilomícron maduro, que circula na corrente sanguínea. Ativada pela APO-CII, a lipoproteína lipase libera ácido graxo e glicerol.

Deficiência da atividade exócrina pancreática

 

lipase pancreática

   Proporcional à importância da lipase pancreática para a digestão é a dimensão do prejuízo que advém de sua deficiência. Um artigo review feito pelo Israelitic hospital of Hamburg compilou informações sobre a secreção exócrina pancreática e os efeitos da má digestão de nutrientes por deficiência da ação/secreção dessas enzimas em pacientes crônicos.
   Os autores primeiramente discutem aspectos básicos da insuficiência da ação de enzimas digestivas decorrente de uma pancreatite crônica.  Na situação de pancreatite crônica, a inflamação do pâncreas causa grande prejuízo de suas funções exócrinas como um todo, mas a ação mais afetada é a de lipases. Isso acontece porque a lipase pancreática, em seu ambiente de atuação, está muito sujeita à desnaturação ácida e proteolítica. Além disso, quando essa enzima está prejudicada, o organismo não dispõe de mecanismos não pancreáticos que compensem satisfatoriamente essa perda, o que faz com que as consequências sejam severas e facilmente notadas.
   Como consequência desse dano exócrino, há, logicamente, uma deficiência na absorção de nutrientes, que pode levar à perda de peso, e evacuação de fezes gordurosas (esteatorreia). A inflamação do pâncreas na pancreatite crônica também pode lesionar as células das ilhotas pancreáticas, comprometendo a função endócrina e aumentando a probabilidade de se desenvolver diabetes mellitus.
   Depois, os autores ainda fazem um apanhados com os métodos atuais e as perspectivas terapêuticas para o tratamento dessa condição, expondo o atual tratamento à base de cápsulas de pancreatina e mostrando o futuro de uma terapia de reposição dessas enzimas com o usos de lipases bacterianas e fúngicas.

Referências

Layer, P. and Keller, J."Pancreatic enzymes: secretion and luminal digestion en health and disease." J. Clin Gastroenterol, vol. 28 PMID: 9916657, 8 páginas, 1999
http://www.bigstock.com.br/image-45581896/stock-photo-enzima-lipase-pancre%C3%A1tica-colipase-
complexo
http://drauziovarella.com.br/letras/p/pancreatites/

Por Andressa Rosa

Orlistate

   O Orlistate é uma substância  produzida pela bactéria Streptomyces toxytricini e compõe os medicamentos Xenical e LipiBlock. É um potente inibidor das lipases gastrointestinais. Age por inibição parcial da atividade das lipases gástrica, pancreática e carboxil-ester no trato gastrointestinal, reduzindo a hidrólise dos triglicérideos ingeridos e impedindo a absorção de aproximadamente 30% da gordura  ingerida . Sua forma de apresentação é em cápsulas gelatinosas de 120mg, em embalagens com 42 e 84 cápsulas.

   A inovação do medicamento é devido à ausência de impacto no sistema nervoso central, o que impede reações como dependência do medicamento, problema geralmente enfrentado por pessoas que tomam remédios para emagrecer, como os inibidores de apetite.Quando combinado a uma dieta balanceada e sem abuso de gorduras, o remédio produz resultados notáveis no combate a obesidade e é um ótimo auxiliar do emagrecimento saudável.O emagrecimento e consequente redução de gordura corporal leva também a redução de gordura no sangue, do colesterol, de problemas devido a hipertensão dentre outros problemas resultantes da obesidade

   Os efeitos secundários do orlistat são inerentes ao seu próprio mecanismo de ação: a não absorção de gordura leva a eliminação destas nas fezes, o que acarreta presença de fezes mais amolecidas e gordurosas e de gotículas oleosas nas evacuações. Dessa forma as reações adversas são em sua absoluta maioria, de natureza gastrointestinal e relacionadas ao próprio efeito farmacológico da droga ao evitar a absorção de parte da gordura ingerida. Os eventos comumente observados são perdas oleosas, flatulência, urgência fecal, fezes/evacuações gordurosas, aumento das evacuações e incontinência fecal.Outra desvantagem é a diminuição na absorção de vitaminas lipossolúveis(A, D, E e K) e betacaroteno. Assim , poderá haver a necessidade de reposição por meio de polivitamínicos.

Referências:
MARZZOCO, Anita. TORRES, Bayardo Baptista. Bioquímica Básica  – 3 .ed. – Rio de Janeiro : Guanabara Koogan
http://portal.anvisa.gov.br/
http://www.cff.org.br

Por Gabriella Riccardi

Peptídeo YY

   Peptídeo YY (PYY), codificado pelo gene PYY, é liberado por células endócrinas L no trato gastrointestinal distal, especialmente íleo e cólon, após a alimentação. Comunica-se com o cérebro, tendo a função de reduzir o apetite. Além disso, PYY diminui a motilidade intestinal e aumenta a absorção de água e eletrólitos no intestino grosso.

  Peptídeo YY é liberado proporcionalmente à quantidade de calorias ingeridas. Esta substância sinaliza a ingestão alimentar para o centro de apetite do hipotálamo, reduzindo o apetite. Assim, promove a saciedade após a alimentação. PYY atua sobre o mesmo centro neural que a leptina. Como na maioria dos casos de obesidade, a leptina está elevada com o desenvolvimento de resistência à leptina, sua utilização terapêutica apresenta-se limitada. Dessa forma, a utilização do peptídeo YY no tratamento da obesidade parece bem promissora.

   Em um estudo do efeito anoréxico de PYY, realizou-se a infusão de PYY em indivíduos obesos e magros. Nos dois grupos de indivíduos, observou-se a redução do apetite e da ingestão alimentar. Em obesos, foi detectado que o nível de PYY estava reduzido no jejum em comparação com o grupo magro e que havia uma correlação negativa entre a taxa de PYY e o IMC. Os níveis de liberação pós-prandial de PYY também estavam reduzidos no grupo obeso, apoiando a hipótese que correlaciona baixas taxas de PYY na circulação com a patogênese da obesidade.

   Na infusão de PYY foi detectado também diminuição do nível de grelina, hormônio relacionado com o início da alimentação. Dessa forma, com a inibição do efeito da grelina, mesmo no jejum, quando este hormônio encontra-se elevado, ocorre uma maior inibição da ingestão alimentar.

   Em um outro estudo, foram gerados ratos que não sintetizavam PYY (PYY null mice). Nesses ratos foi observado hiperfagia e desenvolvimento de obesidade. Após o tratamento crônico com PYY exógeno, entretanto, a condição de obesidade foi revertida. Com isso, o estudo concluiu que o peptídeo YY é um regulador negativo da energia de homeostase de grande relevância fisiológica.

   Nesse experimento, também foi investigada a correlação entre a composição dietética e os níveis de PYY. A taxa de PYY, por sua vez, está diretamente relacionada com o grau de saciedade.

   Dois grupos de pessoas, o de obesos e o de não-obesos, foram submetidos a diferentes dietas isocalóricas, ricas em um tipo de macronutriente. Assim, os tipos de dieta consistiam em enriquecida em proteína, enriquecida em lipídio e enriquecida em carboidratos. Os efeitos na saciedade a partir desses três tipos de dietas foram comparados.

   Quando analisada a fome, a partir de scores  visuais atribuídos pelos participantes, observou-se uma queda substancia provocada pela dieta rica em proteína, seguida pela dieta rica em lipídeo e, por último, a dieta rica em carboidrato. Dessa forma, dietas ricas em proteínas mostraram-se mais efetivas na promoção da saciedade. Esse resultado foi equivalente tanto no grupo de obesos quanto no grupo de não obesos. Entretanto, nos obesos, observou-se queda menos brusca da fome a partir das três dietas quando comparado com o grupo de massa corporal normal.

   Quando analisados os níveis de PYY após as três dietas no grupo não obeso, detectou-se aumento de PYY, com elevação mais substancial provocada pela dieta de proteínas, seguido da dieta de lipídeos e, por último, a de carboidratos. No grupo dos indivíduos obesos, a dieta de proteína também provocou a maior produção de PYY, entretanto, não houve diferença significativa nos níveis de PYY a partir de lipídeos ou de carboidratos. Em indivíduos obesos, os níveis de PYY também estavam reduzidos quando comparados ao grupo de indivíduos não-obesos.

   Assim, concluiu-se que dietas ricas em proteínas aumentam mais eficientemente os níveis de PYY, quando comparadas a outras dietas isocalóricas  ricas em outros macronutrientes. O PYY, por sua vez, inibe a ingestão de alimentos, regulando o peso corporal. As diferentes dietas não alteraram os níveis de grelina nem de leptina, a dieta enriquecida em carboidrato, entretanto, aumentou o nível de insulina.

   Esse estudo demonstrou que o aumento dos níveis endógenos de PYY a partir de dietas com componentes específicos consiste em um tratamento racional para a obesidade.

   Atualmente, apesar do reconhecimento de que mesmo uma redução moderada de peso já promove grandes benefícios para a saúde, ainda há poucos tratamentos eficientes para a obesidade. A cirurgia bariátrica é indicada para um grupo seleto de pacientes. Entretanto o avanço no conhecimento de mecanismos envolvidos com a saciedade, perda de apetite e diminuição da ingestão foi notório. PYY apresenta-se como uma alternativa terapêutica bastante interessante.

Referências:

1. Rachel L. Batterham, M.B., B.S., , Mark A. Cohen, M.B., Ch.B.,Sandra M. Ellis, B.Sc., Carel W. Le Roux, M.B., Ch.B., Dominic J. Withers, M.B., B.S., Ph.D., Gary S. Frost, Ph. D., Mohammad A.Ghatei, Ph.D.,and Stephen R. Bloom, M.D., D.Sc. Inhibition of Food Intake in Obese Subjects by Peptide YY3-36, in The New England Journal of Medicine.

2. Rachel L. Batterham, Helen Heffron, Saloni Kapoor, Joanna E. Chivers, Keval Chandarana, Herbert Herzog, Carel W. Le Roux, E. Louise Thomas, Jimmy D. Bell, and Dominic J. Withers. Critical role for peptide YY in protein-mediated satiation and body-weight regulation, in Cell Metabolism.

Por Débora Saraiva

Doenças relacionadas à obesidade: Esteatose Hepática Não-Alcoólica

O que é esteatose hepática não-alcoólica?

     Esteatose hepática é o acúmulo de gordura no fígado acima da taxa normal, que é por volta de 10% da massa desse órgão em gordura. Quando a porcentagem passa desse número, diz-se que a pessoa está com esteatose hepática.  Ela pode acontecer em consequência de diversas doenças, tais como colesterol elevado, rápida perda de peso, diabetes mellitus tipo II, drogas e obesidade.

     A esteatose pode ser detectada por meio de ultrassonografia. Esse método, porém, não tem sensibilidade suficiente para se descartar ou confirmar esteato-hepatite, esteatose em grau avançado que causou inflamação no fígado. A diferenciação entre esteatose hepática e esteato-hepatite pode ser feita através de exames laboratoriais que detectam a atuação de enzimas hepáticas: na esteatose hepática elas estão normais enquanto na esteato-hepatite há um aumento delas.

     A esteatose hepática possui três graus baseados na quantidade de gordura acumulada no fígado:

          - Grau 1: leve acúmulo de gordura;

          - Grau 2: moderado acúmulo de gordura;

          - Grau 3: grande acúmulo de gordura.

Esteatose e Obesidade

     A patogênese da esteatose permanece parcialmente conhecida e o estresse oxidativo ligado à obesidade é um dos mecanismos possivelmente envolvidos. Além disso, o mecanismo de transformação da gordura depositada no abdome em ácidos graxos livres que serão, então, transportados para o fígado pode ser outra causa. Isso porque, ao chegarem no fígado, eles serão parcialmente transformados em VLDL e LDL, mas também podem ser absorvidos anormalmente pelos hepatócitos devido à alta disponibilidade de ácidos graxos.

 

     Dessa forma, a obesidade está altamente relacionada à esteatose hepática por fornecer ácidos graxos em excesso de modo que o fígado fique sobrecarregado e absorva esse excesso, dando início à esteatose hepática não alcoólica.

     Alguns dados:

          - Cerca de 70% dos pacientes com esteatose hepática não alcoólica são obesos.

          - A perda de 60% do excesso de peso, após cirurgia bariátrica, leva à resolução de 84% de esteatose em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica.

Tratamentos

     Não há tratamento direto para esteatose. O que se deve tratar são suas causas, sendo a principal medida a regulação do peso, uma vez que a obesidade é fator de risco para essa doença. Além disso, um estudo revelou que a perda de peso após a cirurgia bariátrica levou à resolução de 84% dos casos de esteatose hepática.

Referências::

Artigo da Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica – ABESO - sobre "Doenças Desencadeadas ou Agravadas pela Obesidade";

http://www.mdsaude.com/2009/08/esteatose-hepatica.html

http://www.greghi.com.br/atero/atobesid.php

Por Letícia Valério

Doenças relacionadas à obesidade: Aterosclerose

O que é aterosclerose? 

     A aterosclerose é uma doença vascular altamente relacionada às taxas de glicose e de colesterol do tipo LDL no sangue. A glicose está altamente relacionada ao enrijecimento das artérias devido ao processo de glicação (glicosilação não enzimática), ou seja, adição covalente de açúcares a proteínas, além de poder grudar-se à parede dos vasos sanguíneos, enrijecendo-os. Já o LDL está envolvido no processo de formação do ateroma.

     A ligação de moléculas de açúcar à parede dos vasos sanguíneos produz um enrijecimento dele, o que causa um aumento da pressão interna do vaso. Esse aumento de pressão produz microrrasgos nas artérias, que podem ser invadidos por bactérias que também causam gengivite e infecções respiratórias*. Com o intuito de matar a bactéria, leucócitos e moléculas de LDL a circundam, formando uma placa de ateroma. A aterosclerose é, portanto, um rasgo seguido de uma infecção.

*A invasão das bactérias é a principal causa da formação do ateroma, e não o excesso de LDL no sangue, como afirma o Dr. David Diamond, PhD, em sua palestra "Myths and Misinformation about fat and colesterol: how bad science and big business created the obesity epidemic". É importante ressaltar isso porque a imagem acima exposta não revela esse pequeno fato crucial para a formação do ateroma.

     Com o aumento da placa de ateroma, há uma diminuição da circunferência do vaso sanguíneo, podendo acarretar em outras patologias, como doença arterial coronária, por exemplo.

Aterosclerose e Obesidade

     Um fator que pode associar a obesidade à aterosclerose é a obesidade central, ou seja, aquela localizada no abdome. Isso ocorre porque a gordura depositada no abdome é metabolicamente muito ativa, transformando-se constantemente em ácidos graxos livres e sendo trasportados para o fígado, pela circulação porta, onde serão convertidos em VLDL e LDL, principalmente. Com isso, ocorre o aumento da concentração plasmática de LDL, colesterol responsável pela formação das placas de ateroma. Dessa forma, a obesidade central está intrinsecamente ligada à aterosclerose.

Tratamentos

     Grande parte da população realiza lipoaspirações para a retirada da gordura abdominal. Essas lipoaspirações, no entanto, só retiram gordura da camada superficial da tela subcutânea, deixando remanescente a gordura visceral do abdome, mais ativa e danosa. Esta não é, portanto, uma solução para a obesidade e para a aterosclerose, podendo, inclusive, se prejudicial a elas.

     A forma mais indicada de tratar a aterosclerose é a retirada das placas de gordura e o tratamento de lesões que ficam no local. Essa retirada pode ser feita por métodos invasivos, como o cateterismo e a angioplasia, além de haver a possibilidade da ingestão de medicamentos. O tratamento da obesidade e a regulação da dieta também são medidas necessárias para a prevenção da aterosclerose.

Referências:

Palestra ministrada pelo Dr. David Diamond sobre: "Mitos e más informações sobre gordura e colesterol: como ciência de má qualidade e grandes negócios criaram a epidemia de obesidade) ("Myths and Misinformation about fat and colesterol: how bad science and big business created de obesity epidemic").

http://www.greghi.com.br/atero/atobesid.php

http://www.einstein.br/einstein-saude/doencas/Paginas/tudo-sobre-aterosclerose.aspx

Por Letícia Valério

Adiponectina

   A adiponectina (ApN) é um hormônio proteico sintetizado pelos adipócitos. É uma adipocina codificada pelo gene ADIPOQ, possuindo 244 aminoácidos, em uma estrutura com quatro regiões, sendo a última região globular (gApN).

   A adiponectina circula na corrente sanguínea em concentrações relativamente altas, quando comparadas com outros hormônios. Entretanto, ao contrário de outras adipocinas (hormônios sintetizados pelos adipócitos, como a leptina), a adiponectina encontra-se em quantidade reduzida na obesidade e suas comorbidades, como diabetes tipo 2, estado de resistência à insulina e na doença arterial coronariana.

   A adiponectina tem uma ação anti-inflamatória e antiaterogênica. Essa proteína atua de forma protetiva sobre o endotélio de vasos sanguíneos, evitando aterosclerose. Dessa forma, a maior suscetibilidade de formação de placa de ateroma em obesos pode ser parcialmente explicada pelas baixas taxas desse hormônio na obesidade^[2].

   A atuação da ApN sobre o fluxo de glicose é hipoglicêmico. Ela realça a sensibilidade à insulina, o que, por sua vez, diminue a resistência à insulina. Além disso, aumenta a supressão insulino-dependente da gliconeogênese e estimula a absorção de glicose pelo músculo, o que diminue a taxa sérica de glicose.

   Sobre o metabolismo lipídico, a ApN tem um papel estimulador da β-oxidação de ácidos graxos em vários tecidos, incluindo fígado e músculos. Estimula também a termogênese, com aumento do dispêndio de energia.

   A adiponectina acopla-se a pelo menos dois tipos de receptores já identificados ADIPOR1 (adiponectin receptor 1) e ADIPOR2 (adiponectin receptor 2). Esses receptores têm distribuição diferenciada nos tecidos, sendo o ADIPOR1 mais comum em músculos e com alta afinidade pela porção globular da ApN (gApN) e o ADIPOR2 encontra-se principalmente no fígado. No tecido adiposo, ambos os tipos de receptores estão presentes.

   Em um estudo realizado com ratos transgênicos (Tg) que expressam mais adiponectina que ratos normais, pode-se obter vários dados acerca dos efeitos da ApN em múltiplos processos metabólicos. Com relação ao metabolismo da glicose, observou-se nos ratos transgênicos uma diminuição da concentração plasmática basal de glicose e insulina quando comparados com o grupo controle. Dessa forma, comprovou-se as propriedades anti-diabéticas da ApN, que reduziu a hiperglicemia e a hiperinsulinemia. Também foi observado em ratos Tg que os índices de resistência à insulina estavam diminuídos e através do teste de tolerância à insulina, confirmou-se o realce da sensibilidade à insulina^[1].

   Quanto ao perfil lipídico, demonstrou-se que em ratos Tg, a concentração plasmática de triglicerídeos, colesterol e ácidos graxos livres no sangue estavam reduzidos. Além disso, mediante testes de calorimetria, detectou-se uma maior dissipação de energia na termogênese, indicando uma taxa de metabolismo mais acelerada. Entretanto, não houve aumento na ingestão de alimentos nos ratos transgênicos^[1].

   Dessa forma, conclui-se que a adiponectina, com suas importantes propriedades, tem amplo potencial para ser aplicado de forma terapêutica nos desarranjos metabólicos relacionados a baixas taxas desse hormônio^[2].

  

Referências:

1. Overexpression of adiponectin  Targeted to Adipose tissue in transgenic mice: Impaired Adipocyte differentiation. Isabelle B. Bauche, Samira Ait El Mkadem, Anne-Marie Pottier, Maximin Senou, Marie-Christine Many, René Rezsohazy, Luc Penicaud, Norikazu Maeda, Tohru Funahashi and Sonia M. Brichard, in Endocrinology

2. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. JJ Diez and P Iglesias, in European Journal of Endocrinology.

3. en.wikipedia.org/wiki/Adiponectin

Por Débora Saraiva

Doenças relacionadas à obesidade: diabetes tipo II

     A obesidade é uma doença que não ocorre sozinha. Em decorrência dela e como causa dela, existem várias outras doenças associadas, como se pode ver na imagem ao lado. A partir deste post, publicarei uma sequência de doenças a ela relacionadas, os motivos dessa relação e possíveis curas. Iniciando a partir da diabetes tipo II.

Diabetes Tipo II e Obesidade

     O diabetes mellitus tipo II é também chamado de insulinoindependente, ou seja, há uma resistência à insulina: neste tipo de diabetes, os receptores de insulina adquiriram uma menor afinidade ao hormônio devido à sua constante estimulação. Deste modo, a quantidade de insulina necessária para realizar a mesma reação em pessoas com diabetes tipo II, se comparada à quantidade necessária em pessoas sem diabetes, é muito maior.

     A insulina age em diversos órgãos do corpo humano. Dentre eles, o tecido adiposo, responsável pelo armazenamento de gordura na forma de triglicerídeos e ácidos graxos, principalmente, é estimulado pela insulina para realizar esse armazenamento. Os adipócitos, ao receberem o estímulo da insulina, absorvem ácidos graxos da corrente sanguínea, tranformando-os, em seu citoplasma, em triglicerídeos (3 ácidos graxos + glicerol) e, desso forma, armazenando gordura. Uma forma de síntese de ácidos graxos, que serão absorvidos pelos adipócitos, é a partir da transformação de glicose em ácidos graxos, tarefa realizada no fígado. Após essa síntese, os ácidos graxos podem ser enviados para a corrente sanguínea e, em seguida, absorvidos pelo tecido adiposo.

    É desta forma que, portanto, a obesidade está intimamente relacionada à diabetes tipo II. Com o aumento de ingestão de carboidratos refinados e de rápida absorção, tais como glicose e frutose, há um aumento da insulinemia sanguínea. Isso faz que o tecido adiposo absorva e mantenha mais gordura, aumentando de tamanho e gerando obesidade. A longo prazo, essa alta isulinemia pode gerar resistência à insulina, ou seja, diabetes mellitus tipo II.

Tratamentos para diabetes mellitus tipo II

     O principal tratamento não-medicamentoso para este tipo de diabetes é a diminuição da ingestão de carboidratos, o que irá diminuir a insulinemia uma vez que diminuirá a concentração de glicose no sangue. Uma das dietas recomendadas é a dieta do Dr. Atkins, desenvolvida na década de 1960. Essa dieta prega o baixo consumo de carboidratos. Experimentalmente, ela diminuiu as taxas de obesidade e diabetes tipo II em vários grupos de pessoas desde essa época até os dias atuais. 

      Além disso, existem diversos remédios que ajudam na diminuição da glicose sanguínea, gerando o mesmo mecanismo acima citado (baixa glicemia -> baixa insulinemia -> menor absorção de ácidos graxos pelo tecido adiposo -> emagrecimento).

Referências:

Palestra ministrada pelo Dr. Gary Taubes sobre: "Por que nos tornamos gordos?"  ("Why we get fat?").

Palestra ministrada pelo Dr. David Diamond sobre: "Mitos e más informações sobre gordura e colesterol: como ciência de má qualidade e grandes negócios criaram a epidemia de obesidade) ("Myths and Misinformation about fat and colesterol: how bad science and big business created de obesity epidemic").

http://www.diabetes.org.br/

http://www.scielo.br/pdf/rlae/v9n3/11499.pdf

Por Letícia Valério

Grelina: O Hormônio do Apetite

   A obesidade, dado sua elevada taxa de prevalência mundial e associação com várias doenças crônicas, tornou-se um importante problema de saúde pública. No mundo, cerca de 300 milhões de pessoas são obesas e 1,5 bilhão apresentam sobrepeso.

   O diagnóstico de obesidade baseia-se no cálculo do IMC, sendo considerado sobrepeso, medidas no intervalo 25<IMC<29,99 e obesidade, IMC≥30. A obesidade, além de ser uma doença estigmatizante, é um fator de risco para diversas doenças, como diabetes melito tipo 2, hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, aterosclerose, doenças respiratórias, osteoartrose e alguns tipos de câncer.

   A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura, que deriva de um desequilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto de energia. O balanço energético é feito no hipotálamo, a partir da contribuição de vários hormônios, como a leptina, a insulina, a grelina, peptídeo YY, assim como a concentração plasmática de nutrientes, que informam ao SNC sobre os estoques de gordura corporal. Falhas, nesse sistema de controle, podem levar ao surgimento de obesidade.

   Nesta seção, enfocaremos o hormônio grelina e a sua atuação na fisiologia do controle do peso.

   A Grelina é um hormônio peptídico composto por 28 aminoácidos secretado pela mucosa do estômago. Foi descoberta em 1999 por Kojima, sendo apontado seu importante papel como estimulador da secreção do hormônio do crescimento (GH). Entretanto, logo foi descoberto também o envolvimento desse hormônio no balanço energético e controle do peso corporal. A grelina atua de forma oposta à leptina, seus principais efeitos ligados à homeostase energética incluem a estimulação da ingestão alimentar, o aumento da utilização de carboidratos, redução do gasto de gordura, aumento da motilidade gástrica e secreção ácida, dentre outros.

   A grelina atua sobre algumas regiões do hipotálamo, como o núcleo arqueado (ARC), o núcleo paraventricular e o hipotálamo lateral. O núcleo arqueado apresenta duas subpopulações de neurônios, os que produzem o neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína relacionada ao gene Agouti (AgRP), neurônios NPY/AgRP, e os que expressam pró-ópio-melanocortina (POMC) e transcritos relacionados à anfetamina e cocaína (CART), neurônios POMC/CART. Os neurônios NPY/AgRP são estimuladores do apetite, ou seja, orexígeno, enquanto os neurônios CART são inibidores do apetite, ou seja, anorexígenos. O núcleo paraventricular e o hipotálamo lateral apresentam neurônios que produzem neuropeptídios orexígenos.

   A grelina exerce efeitos excitatórios sobre neurônios produtores de NPY/AgRP e sobre os neurônios do núcleo paraventricular e do hipotálamo lateral, estimulando o apetite. Este hormônio também atua sobre a via anorexítica , inibindo os neurônios POMC/CART e prevenindo, assim, a perda de apetite.

   A grelina tem um pico antes das refeições, caindo abruptamente 30 minutos após a alimentação. Entretando a grelina está elevada em situações de baixa ingesta, como na anorexia nervosa, restrição calórica e caquexia. Já em situações de alta ingesta calórica e em indivíduos obesos, a grelina está baixa, o que revela uma relação indireta entre a taxa sérica de grelina e o IMC. Outra situação em que a grelina está elevada é a Síndrome de Prader-Willis, um transtorno genético decorrente de uma deleção no cromossomo 15, caracterizado por hiperfagia, retardo mental e hipogonadismo.

   Tendo em vista que a grelina atua como estimulador do apetite e da ingesta alimentar, sua administração (fármacos agonistas) ou inibição (fármacos antagonistas) podem ser utilizados no tratamento da caquexia em indivíduos com câncer, doença pulmonar obstrutiva crônica e insuficiência cardíaca crônica e no tratamento da obesidade, respectivamente.

Referências:
Tucci, Sonia. Grelina en regulación del apetito y papel em obesidade y transtornos alimentarios: Abordajes terapêuticos – Scielo;
van de Sande-Lee, Simone; Velloso, Licio A. Disfunção hipotalâmica na obesidade/ Hypothalamic dysfunction in obesity – Scielo;
Susan M. Galel, V. Daniel Castracane & Cristos S. Mantzoros. Grelina e controle da Energia de Homeostase - NewsLab - edição 64 - 2004;
Daniel Damiani, Durval Damiani. Sinalização cerebral do apetite/ Appetite brain sinalization;
Romero, Carla Eduarda Machado; Zanesco, Angelina. O papel dos hormônios  leptina e grelina na gênese da obedidade - Scielo.

Por Débora Saraiva

                

Entendendo mais sobre a Liraglutida

   A liraglutida é um fármaco bastante novo, conhecido no mercado como Victoza®. Foi aprovado pelo FDA em janeiro de 2010 para tratar diabetes mellitus tipo 2 em adultos. No Brasil, o fármaco teve registro e aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária em março de 2010 para a seguinte indicação: "adjuvante da dieta e atividade física para atingir o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2, para administração uma vez ao dia como monoterapia ou como tratamento combinado com um ou mais antidiabéticos orais (metformina, sulfoniluréias ou uma tiazollidinediona), quando o tratamento anterior não proporciona um controle glicêmico adequado."

   O mecanismo de reação da Liraglutida é análogo ao  do hormônio GLP-1 com ação agonista sobre seus receptores. O GLP-1 é produzido pelas células neuroendócrinas L da mucosa intestinal e sua secreção no período pós-prandial é estimulada por nutrientes. O GLP-1 é um dos principais responsáveis pelo efeito incretina, denominação que se aplica ao fato de que a glicose quando administrada por via oral, ter um poder 60% maior de estimular a secreção de insulina do que quando aplicada por via endovenosa. O efeito incretina ocorre porque o GLP-1 estimula a secreção de insulina, além disso, o GLP-1 inibe a secreção do glucagon. Estas ações são glicose-dependentes e apenas observadas em condições de hiperglicemia.

   A droga circula no organismo em quantidade muito maior do que o hormônio natural, além de permanecer durante muito mais tempo. Isso retarda o esvaziamento do estômago, o que inibe a fome. A droga atua também no cérebro, mais precisamente no hipotálamo, região onde fica o centro da saciedade, prolongando a sensação de satisfação mesmo com pouca comida. A aplicação - diária - é feita pelo próprio paciente por meio de uma caneta de injeção subcutânea no abdômen, na coxa ou no braço.

   A perda de peso com o uso da Liraglutida pode atingir de 3 a 5 kg por mês e até mais, se for associado a restrição de calorias na alimentação e atividade física moderada e assídua. Na média, em quem não faz restrição calórica e não tem uma atividade física frequente, a perda é de 7-8 kg em 5 meses de tratamento (85% dos casos).

   Por tratar-se de fármaco novo, ainda não há dados suficientes sobre as consequências do uso prolongado. Contudo, com base nos ensaios clínicos disponíveis, sabe-se que o uso de liraglutida está associado a efeitos sobre a tireoide, particularmente em pacientes com doença pré-existente nesta glândula; entre os relatos incluem-se aumento da calcitonina sanguínea, bócio e neoplasias da tireoide. Seu uso está contraindicado em pacientes com história própria ou familiar de câncer medular da tireoide e em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Seu uso não é recomendado para pacientes com disfunção renal relevante. Os efeitos adversos mais frequentes da liraglutida são transitórios e incluem: náusea, diarreia, vômito e cefaleia. Náusea levou a um índice de cerca de 4% de abandono dos pacientes em diversos estudos clínicos. Assim sendo, levando-se em conta os riscos das reações adversas e interações relacionadas ao Victoza® e considerando que não há evidências científicas que assegurem o uso do Victoza® para finalidades diferentes da indicação já preconizada, as agências regulatórias de saúde consideram o uso off-label do Victoza® de elevado risco sanitário para a saúde da população.

Bibliografia:
 http://portal.anvisa.gov.br/
 http://www.cff.org.br/
 http://www.drbayma.com/liraglutida-
 http://www.endocrinologia.com.br/

Por Gabriella Riccardi

Degradação de Ácidos Graxos -> Beta-oxidação

   Em sequência ao post anterior, que tratava de ácidos graxos, esse texto aborda o aspecto catabólito de seu metabolismo: a sua oxidação para produção de energia. Como já foi dito em postagens anteriores, os ácidos graxos são derivados da hidrólise de triacilgliceróis e são liberados na corrente sanguínea, por onde são transportados associados à albumina, para que, então, possam ser utilizados como fonte de energia para alguns tecidos.

   Para serem oxidados, os ácidos graxos são primeiramente convertidos a uma forma ativada, uma Acil-CoA. Essa etapa de ativação é catalisada por acil-coA sintetases e ocorre com gasto de energia (Há a quebra de duas ligações ricas em energia com a produção de PP_i e AMP a partir de uma molécula de ATP).

 A Beta-oxidação ocorre na matriz mitocondrial (também ocorre no retículo endoplasmático e em peroxissomos), mas a membrana interna da mitocôndria é impermeável a acil-Coa, permitindo apenas a passagem de radicais acil. Devido a isso, há uma associação à proteína Carnitina/Acil-carnitina para permitir que o Acil dos ácidos graxos chegue à matriz mitocondrial. Esse processo é mediado por transferases e translocases e é esquematizado na figura abaixo: 

   Esse acil-CoA é oxidado a Acetil-CoA, reduzindo coenzimas a FADH2 e NADH, em uma via de quatro reações que constituem o Ciclo de Lynen, ou Beta-oxidação.

   Essas quatro reações podem ser descritas sucintamente assim:

1) Oxidação da acil-CoA a enoil-CoA(trans), convertendo FAD a FADH2. - Essa é a única reação irreversível.

2) Hidratação da dupla ligação, formando uma 3-hidroxiacil-CoA(isômero L).

3) Oxidação do grupo hidroxila a carbonila, resultando uma Beta-cetoacil-CoA e NADH.

4) Cisão da Beta-cetoacil-CoA por reação com uma molécula de CoA, formando uma acetil-CoA e uma Acil-CoA com dois Carbonos a menos que o inicial.

                                                  

   A Beta-oxidação nos peroxissomos ocorre de modo semelhante, mas possui enzimas específicas. Além disso, os peroxissomos são especializados em oxidar cadeias ramificadas, muito longas ou dicarboxílicas. No funcionamento da Acil-CoA, tem-se a formação de H2O2 a partir da redução de O2, e esse peróxido é posteriormente decomposto por ação da catalase, uma enzima peroxissomal.

   Em ambos os casos, o ciclo de Lynen leva à oxidação até a produção de Acetil-CoA e, portanto, para que a oxidação seja completa, deve-se ter o concurso do ciclo de Krebs para que haja oxidação completa a CO2.

   Se o número de carbonos do ácido graxo for par, como na maioria dos casos, na última volta do ciclo se tem a formação de duas Acetil-CoA. Se o número de carbonos for ímpar, na última volta se formam uma acetil-CoA e uma Propionil-CoA, cuja oxidação depende da conversão a succinil-CoA (intermediário do ciclo de Krebs). 

Referências:

MARZZOCO, Anita. TORRES, Bayardo Baptista. Bioquímica Básica  – 3 .ed. – Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2007

Imagens:

http://nutramorfose.wordpress.com/2012/06/08/l-carnitina/

http://obesidade2012.wordpress.com/2012/07/30/a-%CE%B2-oxidacao/

Por Andressa Rosa