Insulina

A insulina é um hormônio proteico formado por 51 aminoácidos em duas cadeias polipeptídicas, α e β, ligadas por ponte dissulfeto. É secretada pelas células β do pâncreas, em resposta à hiperglicemia.

A insulina é produzida inicialmente como preproinsulina, uma cadeia polipeptídica única, na qual as cadeias α e β estão ligadas pelo peptídeo de conexão (peptídeo c). Após ser clivado por endoproteases, o precursor do hormônio transforma-se na forma ativa da insulina.

Produção de insulina nas células β do pâncreas a partir da sensibilização por glicose

                A glicose é o principal secretagogo da insulina. Quando em níveis elevados, o que ocorre, por exemplo, após a alimentação, a glicose estimula as células beta do pâncreas a secretarem insulina. A insulina, por sua vez, desempenha papéis fundamentais nos metabolismos dos carboidratos, lipídios e proteínas, sendo seu efeito mais conhecido o aumento da absorção de glicose nos tecidos periféricos, o que diminue a glicemia.

                Para estimular a célula beta a secretar insulina, a glicose deve adentrar nessas células pancreáticas e através de uma sequência de reações e modificações no citoplasma culminar finalmente com a exocitose da insulina. Esses mecanismos são explicitados abaixo.

                Em período pós-prandial, quando a glicose plasmática está elevada, este substrato energético é transportado para o interior das células β pelo GLUT 2. O GLUT2 é um transportador de Km elevado, apresentando velocidade máxima de transporte em concentrações altas de glicose, o que é coincidente com o período após a alimentação.

                Após a glicose ser transportada nas células β, ela é fosforilada a glicose 6-fosfato por ação de duas isoenzimas, a hexoquinase I (glicoquinase) e a hexoquinase IV. Esse processo garante que a glicose recém-adquirida não saia da célula. Após fosforilada, a principal rota seguida pela glicose 6-fosfato é a glicólise e o ciclo de Krebs. Nessa oxidação da glicose, são produzidos os substratos NADH, FADH2 e, principalmente após a cadeia transportadora de elétrons, ATP. Com isso, há uma superprodução de ATP nas células beta, de forma que a razão ATP/ADP no citosol aumente. O aumento da razão ATP/ADP é um estímulo para o fechamento dos canais de K⁺ e abertura dos canais de Na⁺, o que causa uma despolarização da membrana plasmática e o desencadeamento do processo exocitótico. Com as modificações no citoplasma, os grânulos de secreção de insulina são direcionados até as proximidades da membrana e fundem-se para secretar a insulina na corrente sanguínea.

AÇÃO DA INSULINA

                A insulina plasmática acopla-se a seu receptor na membrana das células. O receptor da insulina apresenta duas subunidades α e duas subunidades β, unidas por ligações de dissulfeto. Nas subunidades beta, estão ligados resíduos de tirosina. Quando a insulina encaixa no receptor, este se autofosforila, passando a exercer atividade tirosina quinase, que por sua vez, fosforila outras proteínas, em uma cascata de reações.

                A cascata de reações intracelulares vai mediar os efeitos da insulina. No metabolismo dos carboidratos, a insulina promove o aumento da absorção de glicose, principalmente nos miócitos e hepatócitos, e aumenta a taxa de glicólise. Estimula a síntese de glicogênio (glicogênese) e inibe a sua degradação (glicogenólise). Suprime a gliconeogênese. No metabolismo dos lipídeos, a insulina diminui a lipólise no tecido adiposo; estimula a esterificação de ácidos graxos e glicerol a triglicerídeos; inibe a β-oxidação no fígado. No metabolismo das proteínas, aumenta a absorção de aminoácidos nos tecidos; estimula a síntese de proteínas e inibe a degradação de proteínas.

                O complexo insulina-receptor são endocitados e depois degradados, de forma que o aumento na concentração de insulina provoca uma diminuição no número de receptores.

RESISTÊNCIA À INSULINA E OBESIDADE

                Resistência à insulina é a inabilidade da insulina em promover seus inúmeros efeitos com a concentração normal de insulina secretada pelas células beta. Dessa forma, em uma resposta compensatória, a insulina passa a ser secretada em concentrações mais elevadas (hiperinsulinemia).

                A resistência à insulina apresenta fatores genéticos e adquiridos, incluindo a obesidade. Pode ser decorrente de uma danificação em grande número de receptores, da diminuição do número deles, ou por problemas nas primeiras respostas à insulina, dentro da cascata de reações.

   A maior propensão de indivíduos obesos desenvolverem resistência à insulina está correlacionada com diversas abnormalidades, como a diminuição da adiponectina e níveis elevados de TNF-alfa (fator de necrose tumoral), cujas taxas nos obesos diminuem a sensibilidade à insulina e aumentam portanto a resistência à insulina. Inúmeros outros fatores estão relacionados ao desenvolvimento de resistência à insulina, como por exemplo, níveis elevados de ácidos graxos e frutose no plasma, dentre outros.

                                                                     Por Débora Saraiva

 Referências:

Esther P. Haber,Rui Curi, Carla R.O. Carvalho, Angelo R. Carpinelli. Secreção da insulina: Efeito autócrino da insulina e modulação por ácidos graxos. Scielo

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